转移性微卫星稳定(MSS)结直肠癌很少对免疫检查点抑制剂(ICI)有反应。肿瘤微环境(TME)的代谢异质性阻碍了抗肿瘤免疫反应。结合转录组(癌症基因组图谱MSS结直肠癌,n = 383)和数字病理(n = 96)分析中,我们展示了一种基质metabolism-immune排除亚型在海量存储系统(MSS)中结直肠癌预后较差,这可能归因于chondroitin-6-sulfate之间的交互(C-6-S)代谢产物和M2巨噬细胞,在浸润边缘形成“排斥屏障”。此外，来自癌症相关成纤维细胞的C-6-S促进pSTAT3和GLI1的共核易位，激活JAK/STAT3和Hedgehog通路。在体内实验中，c -6- s靶向策略降低了M2巨噬细胞，并重新编程了免疫抑制TME，导致MSS结直肠癌对抗pd -1的反应增强。因此，c -6- s诱导的免疫排斥是一个“免疫代谢检查点”，可用于联合策略在MSS结直肠癌ICI治疗中的应用。